|
Ο πρώτος ασθενής με εξατομικευμένη γενετική «επιδιόρθωση»
Σε ένα μωρό στις ΗΠΑ χορηγήθηκε θεραπεία «κομμένη και ραμμένη» αποκλειστικά στα... γονιδιακά μέτρα της σπάνιας μεταβολικής διαταραχής από την οποία έπασχε με χρήση του «μοριακού ψαλιδιού» CRISPR.
Ηοικογένεια Μαλντούν από το Ντελαγουέρ της Πενσιλβάνιας έπλεε σε πελάγη ευτυχίας όταν πριν από περίπου δέκα μήνες έφερε στον κόσμο το τέταρτο παιδί της, τον άκρως χαριτωμένο και φαινομενικά υγιέστατο KJ. Δύο ημέρες μόνο κράτησε όμως η ευτυχία για τους γονείς του μικρού, τον Κάιλ και τη Νικόλ – έδωσε γρήγορα τη θέση της στην αγωνία και τον φόβο όταν ένας από τους γιατρούς που παρακολουθούσαν το νεογνό στο Νοσοκομείο του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνιας παρατήρησε ότι ήταν ληθαργικό, δεν έτρωγε και παρουσίαζε σοβαρές διακυμάνσεις στη θερμοκρασία του σώματός του.
Οι επόμενες ημέρες κύλησαν μέσα σε έναν… δαίδαλο εξετάσεων. Ο γιατρός του KJ ήλεγξε μεταξύ άλλων τα επίπεδα αμμωνίας στο αίμα του βρέφους και τα βρήκε τρομακτικά υψηλά – τα υψηλά επίπεδα αμμωνίας αποτελούν δείκτη ορισμένων μεταβολικών νοσημάτων. Ο Κάιλ και η Νικόλ άκουσαν τότε για πρώτη φορά ότι ο γιος τους ήταν πολύ άρρωστος – άκουσαν όμως παράλληλα ότι μέσα στην ατυχία τους είχαν την τύχη να βρίσκονται… μια πόρτα μακριά από το καλύτερο παιδιατρικό κέντρο το οποίο θα μπορούσε να βρει λύση στο πρόβλημα του KJ, το Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας (CHOP).
Νέος γύρος εξειδικευμένων εξετάσεων στο CHOP και η ομάδα ειδημόνων του Προγράμματος Μεταβολικών Νοσημάτων και του Τμήματος Ανθρώπινης Γενετικής έφθασε στη διάγνωση. Ο ΚJ έπασχε από μια σπάνια διαταραχή του κύκλου της ουρίας – αυτού του τύπου οι γενετικές διαταραχές που οφείλονται σε ελλείμματα σε συγκεκριμένα ένζυμα προκαλούν τοξική συσσώρευση αμμωνίας στο σώμα και αν δεν υπάρξει έλεγχος της κατάστασης οδηγούν στον θάνατο.
Ο κύκλος της ουρίας
Η αμμωνία παράγεται με φυσικό τρόπο από τον οργανισμό κατά τη διάσπαση των πρωτεϊνών και σε ένα υγιές άτομο μετατρέπεται σε ουρία που αποβάλλεται από το σώμα κατά την ούρηση. Σε έναν ασθενή όμως με διαταραχή του κύκλου της ουρίας εμφανίζεται έλλειψη ενός ενζύμου στο ήπαρ το οποίο είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της αμμωνίας σε ουρία, με αποτέλεσμα να γίνεται τοξική συσσώρευση της αμμωνίας στον οργανισμό, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές βλάβες οργάνων, ιδίως του εγκεφάλου και του ήπατος.
Μετά τη «βαριά» διάγνωση, πρώτος στόχος των ειδικών του CHOP ήταν να σταθεροποιήσουν την κατάσταση του μικρού ασθενούς, ξεκινώντας αιμοκάθαρση στον KJ προκειμένου να απομακρύνουν την αμμωνία από το αίμα του. Προχώρησαν παράλληλα σε πλήρη αλληλούχιση του γονιδιώματός του ώστε να βρουν τον «γονιδιακό ένοχο» για την πάθησή του – στο πλαίσιο της αλληλούχισης ανέλυσαν περί τα 3.500 γονίδια τα οποία σχετίζονται με γενετικές διαταραχές που εμφανίζονται νωρίς στη ζωή.
Γονιδιακός ένοχος
Δύο ημέρες αργότερα ο «ένοχος» είχε πλέον βρεθεί – αφορούσε μια μετάλλαξη στο γονίδιο CPS1 (carbamoyl-phosphate synthase 1), το οποίο εντοπίζεται στο ήπαρ και είναι υπεύθυνο για την παραγωγή ενός ενζύμου που μετατρέπει την αμμωνία σε ουρία. Τι σήμαινε πρακτικά αυτή η διάγνωση; Οτι η μόνη γνωστή θεραπεία για τη διαταραχή του ΚJ ήταν η μεταμόσχευση ήπατος. Ετσι οι γιατροί προσέθεσαν το όνομα του μικρού στη λίστα αναμονής για ηπατικό μόσχευμα, αν και αυτού του τύπου η μεταμόσχευση είναι σπάνια και ενδείκνυται για πιο μεγάλα σε ηλικία παιδιά με καλύτερη κατάσταση υγείας.
Οι ειδικοί ένιωθαν όμως από την πρώτη στιγμή ότι έδιναν μάχη με τον χρόνο στην περίπτωση του ΚJ – περιμένοντας ένα μόσχευμα που μπορεί να μην ερχόταν ποτέ, το μωρό κινδύνευε συνεχώς από νέα επεισόδια συσσώρευσης αμμωνίας στον οργανισμό του που θα μπορούσαν ανά πάσα στιγμή να οδηγήσουν ακόμη και σε μοιραία κατάληξη. Αποφάσισαν λοιπόν να αναλάβουν (γενετική) δράση.
Συγκεκριμένα η ομάδα, με επικεφαλής τη Ρεμπέκα Αρενς-Νίκλας, διευθύντρια του Προγράμματος Γονιδιακής Θεραπείας για τις Κληρονομούμενες Μεταβολικές Διαταραχές (GTIMD) του Νοσοκομείου Παίδων της Φιλαδέλφειας και επίκουρη καθηγήτρια Παιδιατρικής του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνιας και τον Κίραν Μουσουνούρου, καθηγητή Μεταφραστικής Ερευνας στο Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνιας, ανέπτυξε μια… κατά παραγγελία θεραπεία για τον μικρό ασθενή.
Οπως ανέφεραν πρόσφατα στο έγκριτο ιατρικό περιοδικό «The New England Journal of Medicine» και παρουσίασαν στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας στη Νέα Ορλεάνη, οι ειδικοί δημιούργησαν με «όπλο» το εργαλείο γονιδιακής επιδιόρθωσης CRISPR τη θεραπεία που ήταν «κομμένη και ραμμένη» στα… γενετικά μέτρα του KJ, μέσα σε ένα εξάμηνο.
Το μοριακό ψαλίδι
Το CRISPR (ακρωνύμιο για τον… σιδηρόδρομο clustered regularly interspaced short palindromic repeats) είναι ένα «μοριακό ψαλίδι» το οποίο κόβει με ακρίβεια και τροποποιεί το DNA οργανισμών. Πρόκειται για μια διαδικασία που λαμβάνει χώρα με φυσικό τρόπο στο ανοσοποιητικό σύστημα κάποιων βακτηρίων με στόχο την εξουδετέρωση των ιών.
Αυτή τη φυσική διαδικασία αντέγραψαν οι επιστήμονες οι οποίοι μπορούν πλέον να κόβουν, να «ράβουν» και να αντικαθιστούν τμήματα του DNA κατά βούληση. Το CRISPR θεωρήθηκε τόσο επαναστατικό σε ό,τι αφορά τη γονιδιακή επεξεργασία ώστε δικαίως «τιμήθηκε» με το Νομπέλ Χημείας το 2020. Μέχρι σήμερα το εργαλείο αυτό στόχευε πιο κοινές νόσους που πλήττουν χιλιάδες ασθενείς – συγκεκριμένα έχει λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χρήση ενάντια σε δύο νόσους, τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β-θαλασσαιμία. Οι ασθενείς με τις δύο αυτές νόσους λαμβάνουν την ίδια γενετική θεραπεία, η οποία επιδιορθώνει ένα ελάττωμα στα ερυθρά τους αιμοσφαίρια.
Η σπάνια θεραπεία
Στους «χαμένους» της συμβατικής CRISPR προσέγγισης περιλαμβάνονταν μέχρι σήμερα πολλοί ασθενείς με σπάνιες γενετικές διαταραχές. Αθροιστικά, αν και «σπάνιοι», οι ασθενείς αυτοί είναι εκατομμύρια παγκοσμίως – ασθενείς σαν τον KJ για τους οποίους απαιτείται εξατομικευμένη θεραπεία. Και αυτή ακριβώς τού προσέφεραν οι ειδικοί. Αφού εντόπισαν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη του γονιδίου CPS1 που προκαλούσε νόσο στον μικρούλη, σχεδίασαν και ανέπτυξαν μια θεραπεία επιδιόρθωσης του ελαττωματικού γονιδίου στο ήπαρ του η οποία χορηγήθηκε στο παιδί με «όχημα μεταφοράς» νανοσωματίδια λιπιδίων.
Η πρώτη χορήγηση της πειραματικής θεραπείας (σε μικρή δόση προκειμένου να αποφευχθούν σοβαρές παρενέργειες) έγινε στα τέλη του περασμένου Φεβρουαρίου. Αλλες δύο μεγαλύτερες δόσεις της θεραπείας χορηγήθηκαν τον Μάρτιο και τον Απρίλιο χωρίς σοβαρές παρενέργειες.
Σύντομα μετά την υποβολή στη θεραπεία ο οργανισμός του KJ άρχισε να ανέχεται περισσότερη πρωτεΐνη στη διατροφή του χωρίς να εμφανίζει αυξημένα επίπεδα αμμωνίας ενώ μειώθηκε και η δόση του συμβατικού φαρμάκου που λάμβανε το μωρό. Ο ΚJ έγινε επίσης γρήγορα πιο δυνατός – πήρε βάρος και κατάφερε να αναρρώσει από «κλασικές» ιογενείς νόσους που πλήττουν τα μωρά όπως ο ρινοϊός, χωρίς προβλήματα. Το διάστημα βέβαια από τη χορήγηση της θεραπείας είναι μικρό και οι γιατροί του ασθενούς τονίζουν ότι απαιτείται μακροπρόθεσμη παρακολούθηση ώστε να αξιολογηθούν τα συνολικά οφέλη από τη θεραπεία.
Το σίγουρο πάντως μέχρι στιγμής είναι ένα: ένα μωρό που πιθανώς θα έφευγε από τη ζωή πριν καν τη ζήσει έχοντας μόνο δει στον σύντομο βίο του τους τοίχους ενός νοσοκομείου, βρίσκεται από την περασμένη Τρίτη στο σπίτι του (μετά από 307 ημέρες νοσηλείας, με το ιατρικό προσωπικό να του κάνει μάλιστα τελετή… αποφοίτησης κατά το εξιτήριο) χάρη στην επιστήμη. Αυτό το «είμαστε ενθουσιασμένοι που μπορούμε πλέον να είμαστε όλοι μαζί στο σπίτι, που μπορεί ο KJ να βρίσκεται με τα αδέρφια του. Μπορούμε επιτέλους να πάρουμε μια βαθιά ανάσα» το οποίο δήλωσε ο πατέρας του, τα λέει όλα – και υπόσχεται παράλληλα… μελλοντικές βαθιές ανάσες και σε άλλες πολλές «σπάνιες» οικογένειες.
Οι επικεφαλής της ερευνητικής ομάδα δρ Κίραν Μουσουνούρου και δρ Ρεμπέκα Αρενς-Νίκλας κρατούν στα χέρια τους τον μικρό KJ, τον πρώτο ασθενή παγκοσμίως στον οποίο εφαρμόστηκε εξατομικευμένη CRISPR θεραπεία
«Aλλάζει το τοπίο στη γενετική ιατρική»
Το ΒΗΜΑ-Science επικοινώνησε με τη μία εκ των δύο «μητέρων» του CRISPR, τη νομπελίστρια καθηγήτρια στη Μονάδα για την Επιστήμη των Παθογόνων του Ινστιτούτου Μαξ Πλανκ Εμανουέλ Σαρπεντιέ, ζητώντας της να σχολιάσει τη βαρύτητα αλλά και τη μελλοντική δυναμική του επιτεύγματος της ομάδας που έδωσε νέα πνοή ζωής στον μικρό KJ.
Οπως ανέφερε η καθηγήτρια, «η πρόσφατη επιτυχία των ειδικών του Νοσοκομείου Παίδων της Φιλαδέλφειας η οποία ακολούθησε την έγκριση του Casgevy, της βασισμένης στο CRISPR θεραπείας για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β- θαλασσαιμία (η θεραπεία αυτή αναπτύχθηκε από την CRISPR Therapeutics, την οποία συνίδρυσα πριν από περισσότερα από 10 χρόνια με τον Ρότζερ Νόβακ και τον Σον Φόι), αποτελεί άλλο ένα παράδειγμα σχετικά με την ταχύτητα με την οποία το CRISPR περνά από το εργαστήριο στην κλινική πράξη. Αυτή η νέα βασισμένη στο CRISPR θεραπευτική προσέγγιση αποδεικνύει τη δυναμική τέτοιου είδους εξατομικευμένων θεραπειών στην αντιμετώπιση σπάνιων γενετικών παθήσεων, προσφέροντας ελπίδα εναντίον νόσων για τις οποίες μέχρι σήμερα δεν υπήρχαν αποτελεσματικές θεραπείες».
Σύμφωνα με τη δρα Σαρπεντιέ, το νέο επίτευγμα αποτελεί επίσης (κυριολεκτικώς) ζωντανή απόδειξη «της ευελιξίας, της πολυχρηστικότητας και της ακρίβειας της τεχνολογίας CRISPR στις κλινικές εφαρμογές».
Σε ό,τι αφορά το μέλλον, η νομπελίστρια καθηγήτρια το ατενίζει με ακόμη περισσότερη… CRISPR αισιοδοξία. «Η επιτυχία του Casgevy καθώς και της θεραπείας επιδιόρθωσης του γονιδίου CPS1 ανοίγει τον δρόμο για την ανάπτυξη παρόμοιων εξατομικευμένων θεραπειών και για άλλες σπάνιες γενετικές διαταραχές. Καθώς η τεχνολογία CRISPR θα συνεχίσει να εξελίσσεται, μπορούμε να αναμένουμε ευρύτερη χρήση της στην κλινική πράξη, πιθανώς μεταμορφώνοντας το τοπίο της γενετικής ιατρικής».
«Πώς εξασφαλίσαμε ότι η θεραπεία θα είναι ασφαλής»
Σημαντική συμβολή στην ανάπτυξη της θεραπείας για τον KJ είχε ένας Ελληνας, ο κύριος ερευνητής του Ινστιτούτου Καινοτόμου Γενωμικής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Μπέρκλεϊ (ένα Ινστιτούτο που δημιουργήθηκε από τη μία εκ των δύο «μητέρων» του CRISPR, την Τζένιφερ Ντάουντνα, η οποία και μοιράστηκε το Νομπέλ Χημείας του 2020 με τη Γαλλίδα Εμανουέλ Σαρπεντιέ για την ανακάλυψή του), και επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Εργαστηριακής Ιατρικής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, δρ Πέτρος Γιαννικόπουλος.
Οπως ανέφερε στο ΒΗΜΑ-Science ο δρ Γιαννικόπουλος, το εργαστήριό του στο Ινστιτούτο Καινοτόμου Γενωμικής διεξήγαγε τεστ ασφαλείας που αποτέλεσαν «κλειδιά» για την έγκριση της θεραπείας από τον FDA (απαιτείτο έγκριση παρότι η θεραπεία θα αφορούσε ένα και μόνο άτομο).
«Η ομάδα μου χρησιμοποίησε τα γενετικά δεδομένα του βρέφους προκειμένου να προβλέψει πού θα μπορούσε το CRISPR να προκαλέσει ακούσιες αλλαγές στο γονιδίωμα – τις αποκαλούμε επιδράσεις “εκτός στόχου”. Δοκιμάσαμε επίσης τη θεραπεία στο εργαστήριο με χρήση DNA του πατέρα του παιδιού προκειμένου να λειτουργήσουμε συμπληρωματικά στην υπολογιστική ανάλυση. Τα αποτελέσματα αυτά συνέβαλαν σημαντικά στο συνολικό “πακέτο” δεδομένων που κατατέθηκε στον FDA και οδήγησε στην έγκριση της θεραπείας σε χρόνο-ρεκόρ».
Να εξηγήσουμε σε αυτό το σημείο ότι η θεραπεία που αναπτύχθηκε για τον KJ διέφερε σε σημαντικά σημεία από τις εγκεκριμένες CRISPR θεραπείες για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β-θαλασσαιμία. Η θεραπεία για τις αναιμίες αφορά την απομόνωση κυττάρων του ασθενούς τα οποία είναι υπεύθυνα για την παραγωγή των κυττάρων του αίματος και τη γενετική επιδιόρθωσή τους στο εργαστήριο με χρήση του CRISPR ώστε να ενεργοποιηθεί ένα γονίδιο το οποίο παράγει αιμοσφαιρίνη στα έμβρυα (το γονίδιο αυτό είναι απενεργοποιημένο στους ενηλίκους).
Μετά την επιδιόρθωση, τα κύτταρα επανεγχέονται στον ασθενή με στόχο να αρχίσουν να δημιουργούν αντίγραφά τους και τελικώς να οδηγήσουν στην παραγωγή επαρκούς ποσότητας υγιών ερυθρών αιμοσφαιρίων που θα ελαχιστοποιούν ή και θα εξαφανίζουν τα συμπτώματα.
Στην περίπτωση του ΚJ το CRISPR… έπιασε δουλειά εντός του σώματος του ασθενούς επιδιορθώνοντας τη γονιδιακή μετάλλαξη στο ήπαρ του μέσω της αλλαγής ενός ζεύγους βάσεων στη γενετική αλληλουχία του και της αντικατάστασής του με ένα άλλο ζεύγος βάσεων το οποίο επαναφέρει το γονίδιο στη φυσιολογική λειτουργία του.
Πού αλλού μπορεί να εφαρμοστεί
Ο KJ όμως δεν είναι όμως ο μόνος «σπάνιος» ασθενής για τον οποίο το CRISPR μπορεί να αποδειχθεί σωτήριο. Σύμφωνα με τον έλληνα ερευνητή, «θεωρητικώς η προσέγγιση που ακολουθήσαμε μπορεί να εφαρμοστεί σε μια μεγάλη ομάδα από τις σχεδόν 7.000 σπάνιες νόσους όπως αυτή του KJ, αρκεί να πληρούνται τρεις βασικές προϋποθέσεις. Κατ’ αρχάς η μετάλλαξη που προκαλεί την εκάστοτε νόσο πρέπει να είναι “διαχειρίσιμη” – είτε άμεσα αναστρέψιμη με χρήση του CRISPR είτε “παρακάμψιμη” μέσω της ενεργοποίησης άλλων μονοπατιών. Κατά δεύτερον, τα κύτταρα από τα οποία “πηγάζει” η νόσος πρέπει να μπορούν να στοχευθούν με τις υπάρχουσες τεχνολογίες μεταφοράς των εργαλείων επιδιόρθωσης. Κατά τρίτον, πρέπει να γνωρίζουμε καλά τη βιολογία πίσω από την εκάστοτε νόσο. Στην περίπτωση του ΚJ ήμασταν τυχεροί καθώς η μετάλλαξη που του προκαλούσε νόσο ήταν ικανή να επιδιορθωθεί και επίσης διαθέταμε ήδη ισχυρά εργαλεία ώστε να μεταφέρουμε τους παράγοντες επιδιόρθωσης στο ήπαρ. Επίσης γνωρίζαμε χάρη σε προηγούμενες έρευνες τον μηχανισμό της ελαττωματικής λειτουργίας του γονιδίου CPS1 ώστε να παρέμβουμε με ασφάλεια».
Ο δρ Γιαννικόπουλος πρόσθεσε ότι επιμένει σε όλες αυτές τις προϋποθέσεις «καθώς ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια για την ευρύτερη εφαρμογή του CRISPR είναι η μεταφορά του στα κατάλληλα κύτταρα. Για τις αιματολογικές νόσους όπως η β-θαλασσαιμία αλλά και τις ηπατικές παθήσεις όπως αυτή του ΚJ το θέμα της μεταφοράς του εργαλείου στα κύτταρα έχει λυθεί, ωστόσο σε ό,τι αφορά διαταραχές που πλήττουν άλλα κύτταρα, όπως του νεφρού, των σκελετικών μυών ή της καρδιάς, αντιμετωπίζουμε ακόμη μεγάλες τεχνολογικές προκλήσεις. Αυτή τη στιγμή εργαζόμαστε πάντως πυρετωδώς επάνω στη χρήση του CRISPR για πολλές άλλες νόσους, όπως γενετικές διαταραχές που επιδρούν στο ανοσοποιητικό σύστημα (π.χ. βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια) αλλά και για μεταβολικές διαταραχές που πλήττουν το ήπαρ».
Κλείνοντας ο ερευνητής σημείωσε ότι υπάρχουν και άλλα σημαντικά εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν στο μέλλον προκειμένου το CRISPR να έχει ευρύτερη χρήση. «Τα θέματα της έλλειψης υποδομών αλλά και του υψηλού κόστους της θεραπείας είναι αυτή τη στιγμή από τα κύρια».
Πηγή: ΤΟ ΒΗΜΑ
16/06/2025
|
